Ngày 3 tháng 10 âm lịch năm 1459, niên hiệu Diên Ninh thứ 6, con đầu lòng của Lê Thái Tông là Lạng Sơn vương Lê Nghi Dân đang đêm bắc thang lên tường thành, rồi chia làm ba đường lẻn vào cung cấm làm binh biến. Lê Nhân Tông và Hoàng thái hậu Nguyễn Thị Anh bị giết, Lê Nghi Dân lên ngôi hoàng đế, đặt niên hiệu là Thiên Hưng (天興). Lê Nghi Dân phong Bình Nguyên vương Tư Thành làm Gia vương (嘉王), và sai dựng phủ Gia Hưng bên trái nội cung để Tư Thành ở.[17][18]

Lê Nghi Dân lên ngôi, tin dùng các nịnh thần, sát hại bề tôi cũ và thay đổi pháp chế, cho nên không được lòng dân và các đại thần văn võ[17]. Một nhóm các trọng thần là Lê Ê, Lê Thụ, Đỗ Bí, Lê Ngang muốn binh biến lật đổ Lê Nghi Dân nhưng việc bị bại lộ, tất cả đều bị giết.[19]

Sau đó, các huân hựu đại thần gồm Thái phó bình chương quân quốc trọng sự Á quận hầu Nguyễn Xí, Đinh Liệt, Nhập nội Kiểm hiệu bình chương quân quốc trọng sự Á thượng hầu Lê Lăng, Tư mã tham dự triều chính Đình thượng hầu Lê Niệm, Tổng tri ngự tiền hậu quân Á hầu Lê Nhân Thuận, Tổng tri ngự tiền trung quân Quan nội hầu Lê Nhân Khoái, Tổng tri ngự tiền thiện trạo doanh quân Quan phục hầu Trịnh Văn Sái, Thiêm tri Bắc đạo quân dân bạ tịch Trịnh Đạc, Điện tiền ty đô chỉ huy Nguyễn Đức Trung, Thiết đột tả quân đại đội trưởng Nguyễn Yên, Nhập nội đại Hành khiển Lê Vĩnh Trường, Điện tiền ty chỉ huy Lê Yên, Lê Giải... cùng bàn với nhau làm binh biến, lật đổ Lê Nghi Dân.[20]

Ngày 6 tháng 6, năm Canh Thìn (1460), các quan vào ngồi ở nghị sự đường ngoài cửa Sùng vũ. Nguyễn Xí, Đinh Liệt xướng nghĩa giết hai người cầm đầu là Đồn, Ban trước Nghị sự đường. Sau đó, hai ông sai đóng các cửa, mỗi người đem cấm binh dẹp nội loạn, giết bè đảng của Trần Lăng hơn 100 người. Binh biến thành công, nhóm đại thần bức tử Lê Nghi Dân, rồi bàn với nhau rằng:[20]

“	Ngôi trời khó khăn, thần khí rất trọng, nếu không phải là bậc đại đức, thì sao có thể kham nổi. Nay Gia vương thiên tư sáng suốt, hùng tài đại lược, hơn hẳn mọi người, các vương không ai so được, lòng người đều theo, đã biết ý trời đã quyết.	”
— Đại Việt sử ký toàn thư, bản kỷ

Ngày 18 tháng 6 âm lịch (tức 26 tháng 6 dương lịch) năm 1460, Gia vương Lê Tư Thành lên ngôi Hoàng đế ở điện Tường Quang, đổi ngay niên hiệu thành Quang Thuận (光順) mà không cần đợi sang năm sau. Ông còn xưng hiệu là Thiên Nam Động chủ (天南洞主), Đạo Am chủ nhân (道庵主人), Tao Đàn nguyên súy (騷壇元帥), ngoài ra lấy tên Lê Hạo (黎灝) để dùng trong các văn kiện ngoại giao với Trung Quốc.[21] Vừa lên ngôi, ông ban chiếu đại xá thiên hạ, xử tử tướng cai quản cấm binh là Lê Đắc Ninh vì tiếp tay cho Nghi Dân đảo chính cướp ngôi, đồng thời truy phong Nội quan Đào Biểu (người đã tử tiết cùng Nhân Tông trong đêm đảo chính) tước 1 tư và ban 5 mẫu ruộng công để cúng tế. Ngay sau đó, tân hoàng đế làm lễ phát tang cho Lê Nhân Tông, rước bài vị vào thờ trong Thái miếu, và dâng tôn hiệu là Nhân Tông Tuyên Hoàng đế. Mẹ Nhân Tông cũng được đặt thụy là Tuyên Từ Hoàng thái hậu. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, trước đó trời đã lâu không mưa, nhưng vào đêm sau khi rước bài vị Nhân Tông vào Thái miếu, trời mưa lớn.[20]

Tháng 7 âm lịch năm 1460, Lê Thánh Tông muốn đảm bảo an ninh trong nội cung, đề phòng sự tái diễn của vụ ám sát Lê Nhân Tông, nên ông ban lệnh cho quan lại, nhân viên ở Nội mật viện cùng các cung nhân rằng: "Từ nay về sau, nếu thấy chiếu chỉ và các việc cung thì không được lén lút tiết lộ ra trước cho người ngoài và con thân thích".[22][23]

Ngày 1 tháng 10 âm lịch năm 1460, Lê Thánh Tông thăng quan tước cho các công thần đã tham gia đảo chính Lê Nghi Dân, trong đó Nguyễn Xí là Quỳ quận công, Đinh Liệt là Lân quận công, Thái bảo Lỗ Sơn hầu Lê Niệm là Thái phó, Kỳ quận công Lê Thọ Vực là Tả Đô đốc tham nghị triều chính chưởng Điện tiền ty; Nguyễn Lỗi là Đại Đô đốc Chưởng Hình bộ, Lê Khang là Văn Chấn hầu. Ngày 11 tháng 10 âm lịch ông lại ban tặng ruộng đất cho 30 vị công thần. Sử sách thuật lại Nguyễn Xí và Đinh Liệt đều nhận 350 mẫu ruộng, Lê Lăng được nhận 300 mẫu, Lê Niệm nhận 200 mẫu, Lê Nhân Thuận nhận 150 mẫu, Lê Thọ Vực, Nguyễn Sư Hồi và Lê Nhân Khoái, Nguyễn Kế Sài đều nhận 130 mẫu.[24] Trong Đại Việt Sử ký Toàn thư có lời bàn về những quyết định của Lê Thánh Tông ngay sau khi lên ngôi:

“	Khi vua mới lên ngôi, dâng tôn hiệu cho Nhân Tông, đặt huy hiệu cho Tuyên Từ. Đào Biểu tử tiết thì đặc ân nêu gương, Đắc Ninh theo nghịch thì nghiêm khắc giết bỏ. Những chính sự phiền nhiễu đều bãi hết, những hình pháp bạo ngược đều bỏ cả. Vì thế, mới sửa chữa luân thường cho mọi người, chỉnh đốn được giường mối của nhà vua.	”
— Đại Việt Sử ký Toàn thư[25]

Tuy nhiên, với những người đảo chính Nghi Dân trước đó bị thất bại và bị Nghi Dân giết như Lê Ê, Lê Thụ, Đỗ Bí, Lê Ngang, khi Nguyễn Xí đề nghị truy phong tiết liệt cho họ thì Lê Thánh Tông không chấp thuận, ngược lại vào tháng 10 năm 1460, ông còn ban ý chỉ coi việc họ binh biến thất bại như tội thần:[26]

"Đã xem hết tờ tâu, trong ấy có xin cho bọn Lê Ê, Lê Thụ, Đỗ Bí, Lê Ngang theo như lệ công thần đã mất, nhưng câu ấy còn có thể bẻ lại được, là vì khoảng năm Diên Ninh, Đỗ Bí, Lê Ê ở chức cao nhất vào hàng tể thần; Lê Ngang, Lê Thụ tay cầm cấm quân, giữ việc an nguy, đáng lẽ phải dẹp yên giặc loạn, chuyển nguy thành an mới phải, thế mà chỉ biết sắp gà vào trong nồi mà để cá kình lọt ra ngoài lưới. Đến sau mưu việc không kín, đến nỗi phải phơi thây ở bên đường. Đó lại thêm một tội khác trong các tội của bọn Bí, Ngang, có khác gì tội giết vua của Triệu Thuẫn ngày xưa, sau được để cùng với những công thần đã mất?"

Trước đây qua các đời vua Lê Thái Tổ, Lê Thái Tông, Lê Nhân Tông và Lê Nghi Dân, triều đình đã nhiều năm chứng kiến sự xung đột giữa các thế lực công thần-võ tướng gốc Lam Sơn với nhau, cũng như giữa công thần Lam Sơn với tầng lớp quan Nho học mới. Đến khi Thánh Tông lên ngôi, phe tướng lĩnh Lam Sơn đã suy yếu sau một thế hệ đấu đá. Mặc dù vậy, Thái úy Nguyễn Xí, công thần Lam Sơn và cũng là một trong những người chính đưa Thánh Tông lên ngôi, vẫn nắm ảnh hưởng lớn trong triều đình cho đến khi mất năm 1465. Thánh Tông cần trông cậy vào Nguyễn Xí để giữ gìn ngai vị mà ông mới đạt được.[27] Tháng 3 âm lịch năm 1462, con Nguyễn Xí là Nguyễn Sư Hồi làm thơ vứt ra đường, vu cho các đại thần gốc Lam Sơn khác là Lê Niệm, Nguyễn Lỗi, Trịnh Văn Sái và Lê Thọ Vực làm phản. Bài thơ chưa kịp lưu truyền thì bị bại lộ. Cả 4 đại thần bị vu oan đều xin trị tội Sư Hồi, nhưng nhà vua phải bênh vực, che chở tội lỗi cho người này.[28] Tháng 8 âm lịch năm 1462, Thánh Tông kết án xử tử Lê Lăng – người thuộc phe đối lập Nguyễn Xí trong nhóm công thần Lam Sơn[29], vì từng có ý lập con thứ hai của Lê Thái Tông là Cung vương Khắc Xương.[30]. Tuy nhiên, sau khi Nguyễn Xí chết (1465), tên tuổi Sư Hồi biến mất khỏi sử sách, và giới tướng lĩnh chịu vào khuôn phép hơn. Cùng lúc đó, tầng lớp văn quan được tuyển cử qua các kỳ thi Nho học ngày càng lớn mạnh, tạo nên một chỗ dựa mới cho hoàng đế trong việc trị quốc. Để lấy được sự nể sợ và phục tùng của các sĩ phu vốn tự phụ vào kiến thức sách vở và chữ nghĩa của mình, Thánh Tông đã cho thấy sự am hiểu sâu sắc của mình đối với Nho học, cũng như bằng những động thái răn đe như đái vào mũ quan như Hán Cao Tổ đã làm.[31][27]

Người anh khác mẹ còn sống duy nhất của Thánh Tông là Lê Khắc Xương giữ tước Cung vương trong vòng 14 năm đầu triều ông; đến tháng 6 âm lịch năm 1476, hoàng đế khép Khắc Xương vào tội âm mưu phản nghịch, rồi xuống chiếu bắt giam. Ngày 6 tháng 8 âm lịch năm đó, Lê Khắc Xương lâm bệnh mất.[32] Trong bộ Đại Việt sử ký toàn thư, sử quan Đại Việt đời Lê Trung hưng có phê phán Lê Thánh Tông vì "tình nghĩa anh em thiếu hẳn lòng nhân ái".[10]

Đời vua Lê Thánh Tông dùng hai niên hiệu, đầu tiên là Quang Thuận (1460–1469), sau đổi là Hồng Đức (洪德 1470–1497).[33]